グルタミン酸, Glutamate, Gln, E
- 概要: グルタミン酸とは
- 神経伝達物質としてのグルタミン酸
- グルタミン酸 - グルタミンサイクル
- 脳内の分布
- グルタミン酸受容体
- 生合成
- α-KG からの生合成 その 1
- α-KG からの生合成 その 2
- 生合成の制御
- 分解
概要: グルタミン酸とは
グルタミン酸 glutamic acid とは，左のような構造をもつアミノ酸で，Glu または E と略記される。
黒字はアミノ酸の基本骨格，青字が側鎖，下の構造式にある赤の数字は炭素番号である。 -COOH という 酸性の側鎖 をもつ（10）。
pH 7 前後の水溶液中では，2 つの COOH 基が COO- に，NH2 が NH3+ になっている。つまり，負に荷電している。この点を強調するために，glutamate と呼ばれることが多い。
なお，C5 の OH 基が NH2 になっているのがグルタミン Gln である。
タンパク質構成アミノ酸として
> 負電荷をもっており，タンパク質の表面に位置して水溶性を付与する（9）。
> タンパク質をポリグルタミン酸テールとして修飾することがある（9）。
: たとえば tubulin は poly-Glu 修飾を受け，これによって他のタンパク質との結合性に影響が出る。
> ビタミン K 依存的なカルボキシル化を受けて，カルシウム結合性が増大する（9）。
遊離アミノ酸として（文献9）
> 摂取した Glu は消化の過程で 70-90% 以上が分解されてしまう。体内の遊離 Glu は生合成されたもの。
> システイン Cys，グリシン Gly とともに，トリペプチドであるグルタチオン glutathione の材料となる。
> 興奮性の神経伝達物質であるほか，抑制性の神経伝達物質 GABA を合成する材料になる。
> 膵臓 β-細胞からのインスリン insulin 分泌を制御するシグナル分子としてはたらく。
> IMP との相乗効果で旨味を呈する。
食品成分として
> グルテン（小麦中のタンパク質の総称）の加水分解物から発見された（10）。
> L 体のモノナトリウム塩 sodium glutamate は旨味を呈し，味の素の主成分。D 体は美味でない（1）。
神経伝達物質としての Glu
グルタミン酸 - グルタミンサイクル
Gluは，興奮性神経伝達物質 excitatory neurotransmittor として重要な役割を果たすアミノ酸である（1, 10他）。以下のように働き，この一連の流れを グルタミン酸-グルタミンサイクルという。詳細はこちらへ。
また，シナプス のページではシナプスを介した伝達の各ステップを詳細にまとめてある。
上の図は文献 13 から，右の図はWikipedia「シナプス」よりそれぞれ転載。
右図で 2 がグルタミン酸を含む小胞，5 が受容体である。
- Neuron のシナプス前膜 presynaptic membrane からシナプス間隙 synaptic cleft に放出されたGlu は，シナプス後膜 postsynaptic membrane の受容体に結合し，活動電位を発生させる。
- そのままだとニューロンが興奮しっ放しになってしまうので，Glu は速やかにアストロサイト astrocyte に取り込まれる。アストロサイト内では，Glu はグルタミン合成酵素によってグルタミン Gln に変換される。
- グルタミンはアストロサイトから放出される。ニューロンはこれを取り込んで Glu に変換し再利用する。
グルタミン酸受容体 Glutamate receptor
グルタミン酸の受容体は，イオンチャネル性受容体 [M-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPA) receptor] と，代謝性グルタミン酸受容体に大別できる。
NMDA 受容体は，通常の速い神経伝達とは異なり，海馬におけるシナプスの長期増強やシナプス形成と関連するため，記憶との関連が注目されている。
その他未整理
> 脳では，Glu-Gln cycle と anaplerosis のみが Gl u合成のための炭素骨格を供給する反応である（4）。
> Astrocyteはシナプス間隙からのGlu clearanceの主役。様々な病気でGlu輸送に異常がみられる（2I）。
> 主要なGlu transporter: GLAST, GLT-1, EAAC-1. 前 2 者は astrocyte, EAAC-1 は neuronにある（2R）。
> ニューロンで Glu を Gln に加水分解するのは，phosphate-activated glutaminase (PAG) である（7）。
> 幼少期マウスへのhyperoxiaでastrocyte Glu uptake阻害，脳の発生異常が起こる（2R）。
> この阻害は，non-GLT-1-mediated Glu uptake である（2R）。
脳内の分布
> rat, ヒトの脳では，グルコース酸化で得られるエネルギーの80%が神経活動とGlu-Glnに使われる（7）。
> ヒトの脳には，10 - 12 mMという高濃度で存在する（9）。
> これは脳全体での値で，例えばcerebrospinal fluid では1 μM，分泌顆粒では100 mMなど勾配あり（9）。
> アストロサイトの Glu pool は，0.5 - 1 mM（7）。
> ラット脳では，部位によっても濃度に違いがあることが明らかにされている。
: Prefrontal cortex 12.3 ± 0.6 μmol/g，hippocampus 11.3 ± 0.4 μmol/gで有意に異なる（11）。
> 虚血 ischemia，肝性脳症 hepatic encephalopathy，Rett'sシンドロームなどで大脳皮質濃度が上がる（5）。
生合成
Glu はタンパク質を構成するだけでなく，遊離アミノ酸としても重要な生理機能をもつが，ヒトやラットでは餌に含まれる Glu は腸でほぼ全て分解されてしまう（9）。したがって，体内で機能する Glu はほぼ全て生合成に由来する。
生合成には大きく分けて 2 つの経路がある。生合成に影響を及ぼす要因とともに以下に示す。
1. α-ケトグルタル酸からの生合成
グルタミン酸は，TCA回路 の α-ケトグルタル酸 α-ketoglutarate （α-KG）を基質として合成される。さらに以下の2 つの反応にわけることができる。これは，以下の図にみるように両者が構造的に似ていて，アミノ基の付加を付加するだけで良いためである。
1-1. アンモニウムイオン NH4+ を使う
グルタミン酸デヒドロゲナーゼに触媒される反応である（6）。デヒドロゲナーゼは脱水素酵素なので，この反応は逆反応である。
NH4+ + α-KG → Glu + H2O
> NADHのほか，NADPHが使われることもある。
: NADH, NADPH の両方を使うことができる珍しい生化学反応である。
> 炭素番号は グルコースのラベル実験 に関連する。
: 1, 2, 5, 6 は α-KG がグルコース由来である場合の，もとのグルコースの炭素番号。
: グルコースは解糖および TCA 回路を経て α-KG になる。
: このことから，グルコースの C1 および C6 は Glu C4 に，C2 および C5 は Glu C5 に入ることがわかる。
1-2. 他のアミノ酸からアミノ基をもってくる
アミノトランスフェラーゼ aminotransferase に触媒される反応である（6）。グルタミン酸の生合成というよりも，アミノ酸分解反応の一環として考えたほうがよい。
2. 生合成の制御
リルゾール Riluzole
> リルゾールは筋萎縮性側索硬化症 ALS の治療薬。シナプスへのGlu放出を抑制すると考えられている（11I）。
> しかし Glc からの Glu 生合成をラットで促進するという結果もあり，作用機序はまだ不明な点が多い（11R）。
分解
Glu dehydrogenase による分解
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ glutamate dehydrogenase の作用でアミノ基が取り去られ，α-KG になる（6）。上記の生合成の逆反応である。
- 主に肝臓で起こる。この反応は常に平衡に近い状態にあり，単純に基質の量で合成・分解のどちらに流れるかが決まる（6）。
- グルタミン酸デヒドロゲナーゼはミトコンドリアに局在する。有毒な NH4+ を隔離するためと考えられており，実際に尿素合成系もミトコンドリアにある（6）。
α-KG は TCA 回路に取り込まれる。
References
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