10-8-2017 Last update

このページは TCA回路 @本家UBサイト に恒久的に移転しました。このページもネット上に残っていますが，最新の情報はリンク先を参照して下さい。

7-25-2016 updated

TCA 回路は，ほとんどの栄養素 fuel molecule が最終的に酸化される分子経路 である。

"The final common pathway for the oxidation of fuel molecules - carbohydrates, fatty acids, amino acids."

• 栄養素の多くは，アセチル CoA の形で TCA 回路に入る。
  
• 反応のほとんどは，ミトコンドリアマトリックスで行われる。
  

1. アセチル CoA を酸化し，2 分子の CO₂ を作り出す。酸化の最終段階。
2. 酸化的リン酸化のための NADH および FADH₂ を作り出す。食べ物から取り出したエネルギーを，これらの高エネルギー分子に変換するとも考えられる。これらは電子の運搬体であるため，high energy electron を作り出すという表現も可能である。
3. ATP を直接作るわけではない。ATP は，NADH と FADH₂ が電子伝達系に使われることで作られる。
4. アミノ酸代謝，尿素回路，糖新生など多くの代謝経路の仲立ちをする。

Wikipedia クエン酸回路より転載 

Molecular Biology of the Cell, 5th ed.

TCA 回路の全体の反応は，以下の式で表すことができる。

アセチル CoA + 3NAD⁺ + FAD + GDP + Pi + 2H₂O

↓

2CO₂ + 3NADH + FADH₂ + GTP + 2H⁺ + CoA

TCA 回路はクエン酸回路 citric acid cycle，クレブス回路 Krebs cycle とも呼ばれる。citric の発音は [sitrik] であり，「サイトリック」ではないので注意すること。

ピルビン酸の酸化は，解糖系と TCA サイクルを結びつける重要な反応である。3 つの酵素と 5 つの補酵素を必要とする複雑な反応であるが，全体として以下の式で表すことができる。Coenzyme A (CoA) はアシル基の運び屋として様々な反応に関与する補酵素である。構造が複雑なため，このページでは単に CoA と表記する。

Pyruvate + CoA + NAD⁺ -> Acetyl-CoA + CO₂ + NADH + H⁺

解糖系の最終産物であるピルビン酸 pyruvate は，好気的条件下ではミトコンドリアへ輸送されアセチル CoA になる（1）。嫌気的条件化では乳酸 lactate またはエタノール ethanol に代謝される。この分岐は生化学上極めて重要である。

> 通常の酸素濃度にある脊椎動物の細胞では，ATP の 95% 以上が好気呼吸で産生される（10D）。

: グルコースの大部分が水と二酸化炭素になり，乳酸になるのは 4% 程度。

> この反応は 不可逆 である（1）。これは，たとえば脂質からグルコースを合成できないことを意味する。

: 脂肪酸合成の経路は acetyl CoA から分岐し，分解された脂肪は acetyl CoA になる。

: また，いったんこの反応が起こったら，グルコースは酸化されるか脂質になるかという運命しかない。

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ PDH

> アセチル CoA への代謝を触媒するのは pyruvate dehydrogenase (PDH) complexである（1）。

> PDH の活性は，ミトコンドリア内のアセチル CoA/CoA の存在比などによって制御される（2I）。

> 黒字の 1 - 6 は，ピルビン酸が解糖系に由来する場合のグルコースの炭素番号。

> 赤字の 1 - 3 は，ピルビン酸またはアセチル CoA の炭素番号。どちらもラベル実験以外ではあまり重要ではない。

> アルドール縮合および脱水反応で，クエン酸シンターゼ citrate synthase に触媒される（1）。

> 最初の重要な反応であり，アセチル CoA の加水分解が間違って起こらないようなメカニズムがある（1）。

: Citrate synthase は最初にオキサロ酢酸に結合しないと，アセチル CoA と結合することができない。

: 加水分解の活性中心は，citryl CoA と酵素の相互作用で正しい位置に来るようになっている。

> 1, 2, 5, 6 は，グルコースが解糖を経て TCA 回路に入ってきた場合の，もとのグルコースの炭素番号。

クエン酸は安定すぎるため，今後の反応のために H と OH の位置を入れ替える反応である。実際は脱水反応 dehydration と水和反応 hydration が連続して起こっている。

> この反応を触媒するアコニターゼ aconitase は，細胞質で鉄調節タンパク質としても機能する。See blog

: ヘム heme を使わずに鉄 iron と結合する珍しいタンパク質である。

ここから 4 つの酸化還元反応が連続することになり，イソクエン酸の酸化はその第一段階である。この反応は

イソクエン酸 + NAD⁺ -> α-ケトグルタル酸 + CO₂ + NADH

と表すことができる。NADH を生成する最初の反応である。TCA 回路全体の重要な律速段階の一つ（1）。もう一つは次のサクシニル CoA の生成である。

> α-ケトグルタル酸は，2-オキソグルタル酸 2-oxoglutarate とも呼ばれる。

> α-ケトグルタル酸は，神経細胞 neuron での グルタミン酸 合成の基質としても重要。

> D-isocitrate dehydrogenase は ADP の結合で活性化される（1）。基質との親和性が増大する。

: ATP および NADH で阻害される。TCA flux は基本的にエネルギー状態で決まっているようだ。

この酵素が阻害されると，細胞内には D-isocitrate および citrate が蓄積する。両者の変換はきわめて可逆的であるためである（1）。Citrate は細胞質に輸送され，解糖系の律速酵素である PFK を阻害する。つまり，この酵素が律速段階になっているということは，TCA 回路から解糖系へ「エネルギーが十分」というシグナルを伝えるという feedback の意味がある。

2 番目の酸化反応は，サクシニル CoA の生成である。この反応を触媒する α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼは 3 つの酵素の複合体で，ピルビン酸デヒドロゲナーゼに相同である。

実際にこの反応はピルビン酸の酸化・アセチル CoA の生成によく似ており，こちらの図には書いていないが最初に脱炭酸が起こる。

α-ケトグルタル酸　+ CoA + NAD⁺ -> サクシニルCoA + CO₂ + NADH 

ピルビン酸　+ CoA + NAD⁺ -> アセチルCoA + CO₂ + NADH

> この酵素は，反応生成物のサクシニル CoA および NADH で阻害される（1）。

前の反応でできたサクシニル CoA は高エネルギー中間体であり，加水分解される際に放出されるエネルギーは ATP のそれに匹敵する（1）。したがってすぐに CoA が脱離し，そのエネルギーは GDP に受け渡される。

GTP はそのままシグナル分子として使われるほか，以下の反応によって ATP を産生する場合もある。

GTP + ATP → GDP + ATP

> TCA 回路で唯一，直接的に高エネルギーリン酸結合を作る反応である（1）。

: 種によっては GDP でなく ADP を用い，ATP を産生することもある。

第 3 の酸化反応は，FAD から FADH₂ を生成する反応である。ここから続く一連の酸化，水和，酸化という反応は，メチル基 CH₂ をカルボキシル基 C=O に変換するときによく使われる反応で，β 酸化 の際にも似たような反応が起こる（参考: 官能基の一覧，化学結合の一覧）。

コハク酸 + FAD → フマル酸 + FADH₂

> この反応では，NAD⁺ でなく FAD がプロトンおよび電子の受容体として使われる（1）。

: この反応の自由エネルギーが，NAD⁺ 還元するのに不十分なためである。

: このように 近い位置から 2 つの電子を引き抜く反応では，一般に FAD が使われる。

: 詳細は FAD のページを参照のこと。

> コハク酸デヒドロゲナーゼは，他の TCA 回路の酵素と異なり，ミトコンドリア内膜に埋め込まれている（1）。

: 膜の電子伝達系に直接 FADH₂ を渡す。

: そのため，ページ上の日本語 TCA 回路全体像では，FAD でなく Q が補酵素のように書かれている。

フマル酸 fumarate [fjuːməreit] からリンゴ酸 malate [meileit] が合成される。

奥井あさ子不倫　と覚える。Twitter 医学語呂なうより。生化学の格言集，語呂合わせ集も参照のこと。

お: オキサロ酢酸

く: クエン酸

い: イソクエン酸

あ: α-ケトグルタル酸

さ: サクシニルCoA

こ: コハク酸

ふ: フマル酸

りん: L-リンゴ酸

1. Berg et al. Biochemistry: 使っているのは 6 版ですが 7 版を紹介しています。
2. Jucker et al. 1997a. 13C and 31P NMR studies on the effects of increased plasma free fatty acids on intramuscular glucose metabolism in the awake rat. J Biol Chem 272, 10464-10473.
3. Boumezbeur et al. 2010a. Alterted brain mitochondrial metabolism in healthy aging as assessed by in vivo magnetic resonance specgtrometry. J Cereb Blood Flow Metab 30, 211-221.
4. de Graaf et al. 2004a (Review). In vivo 1H-[13C]-NMR spectrometry of cerebral metabolism. NMR Biomed 16, 339-357.
5. Rothman et al. 1992a. 1H-[13C] NMR measurement of [4-13C]glutamate turnover in human brain. Proc Natl Acad Sci USA 89, 9603-9606.
6. de Graaf et al. 2004b. Regional glucose metabolism and glutamatergic neurotransmission in rat brain in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 101, 12700-12705.
7. de Graaf et al. 2003b. Detection of [1,6-13C2]-glucose metabolism in rat brain by in vivo 1H-[13C]-NMR spectroscopy. Magn Res Med 49, 37-46.
8. Chowdhury et al. 2007a. Glutamatergic and GABAergic neurotransmitter cycling and energy metabolism in rat cerebral cortex during postnatal development. J Cereb Blood Flow Metab 27, 1895-1907.
9. Serres et al. 2007a. Brain pyruvate recycling and peripheral metabolism: an NMR analysis ex vivo of acetate and glucose metabolism in rat. J Neurochem 101, 1428-1440.
10. Lardon et al. 2005a. 1H-NMR study of the metabolome of an exceptionally anoxia tolerant vertebrate, the crucian carp (Carassius carassius). Metabolomics 9, 311-323.