アセチルCoAカルボキシラーゼ，ACC

11-3-2017 Last update

 

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  1. 概要: ACC とは
  2. ACC の活性制御機構
  3. ノックアウトマウス

概要

アセチル CoA カルボキシラーゼ（EC 6.4.1.2）は，アセチル CoA からマロニル CoA を作る酵素で，脂肪酸合成の律速酵素 であるとともに，β 酸化にも関わっている。 触媒する反応は，「カルボキシラーゼ」 の名前の通りアセチル CoA に CO2 を付加する反応であり，以下のようなステップで行われる（4,5）。

 

  1. 青字の ACAC が酵素で，ビオチン biotin 化されている。
  2. ATP のリン酸基が炭酸水素イオン bicarbonate に移り，これがビオチン部分と結合する。反応性の高い CO2- が生じる。
  3. これがアセチル CoA を攻撃し，CO2- が転移することでマロニル CoA になる。

 

この反応は，ATP および bicarbonate 依存的である。

 

 

 

> マロニル CoA は CPT を阻害し，β 酸化を抑制する。

 

: つまり，脂肪酸合成が起こっているときには，酸化は起こらないようになっている。

: 合成は細胞質，酸化はミトコンドリアだが，同じ細胞内で逆の反応が起こらないという基本を守っている。 

 

> マロニル CoA による β 酸化の阻害は，筋肉でも起こる（6）。

: 筋肉では，脂肪酸合成はほとんど起こらないと考えられている。

: 筋肉で発現している ACC は，β 酸化の制御因子としての機能を果たしていると考えられる。

 

ACC の活性制御機構

アロステリック制御

 

> クエン酸 citrate のような tricarbocxylic acid で活性化される（5）。

: 実験的に活性を測定する場合には，通常 citrate を反応液に加える。

: Citrate が多いということは，TCA 回路が活発である，つまりエネルギーが余っている状態である。

 

> 長鎖アシル CoA チオエステルで阻害される（6）。

: Palmitoyl CoA は ACC を阻害するとともに，ミトコンドリアからの citrate 輸送を阻害する。

: Citrate は細胞質でアセチル CoA に変換され，ACC の基質となる。

: Palmitoyl CoA はさらに NADPH 合成を阻害する。ペントースリン酸回路の G6PDH を阻害。

: まとめると，酵素を不活性化し，さらに原料を絶つという強力な阻害である。

 

ホルモンによる制御

> AMPK にリン酸化されると不活性化する（6）。脱リン酸化で活性型になる。

: AMPK は，エネルギー不足のときに AMP で活性化される。

: よってエネルギーが足りないときに ACC は不活化され，脂肪は作られない。

 

> 成長ホルモン GH は，ブタの脂肪組織で ACC の活性，mRNA量，タンパク質量を低下させる（3）。

 

> エピネフリン，グルカゴンは ACC を不活性化する（6）。

:  これらは脂質を動員，利用を促進するホルモンなので，合成を阻害するのは当然である。

 

> インスリンは ACC を脱リン酸化して活性化する（6）。

ノックアウトマウス Knockout mice

ACC1 KO mice

> ACC1-/- miceはembryonic lethalである（2）。

> ACC1+/- miceは，ACC1のmRNA量は半分だがリン酸化ACC量は変わらず，補償が働いている（2）。

: 肝細胞へのアセチルCoAの取り込み量，マロニルCoA量，体重がwtと変わらなかった。

ACC2 KO mice

> 絶食によって，肝臓，筋肉，心臓のmalonyl-CoA量が低下する（1）。

> ACC2 KOは，肝臓でのマロニルCoA量は変わらないが，心臓と筋肉では低下（1）。

> マロニルCoAはミトコンへの脂肪酸輸送を阻害するので，KOではβ酸化が盛んだろう（1）。

> ACC2 KO miceの肝臓は脂質含量が低い。ただしACC2は肝臓にはなく二次的効果（1）。

> ACC2 KOは，wtよりも摂食量が多いが体重は軽い。脂肪組織量が少ない（1）。

 

その他未整理

> 肝臓，脂肪組織で発現する細胞質型の ACC1 と，心臓，筋肉のミトコンに局在する ACC2 がある（1）。

> マロニル CoA には ACC1 が作る細胞質プールと，ACC2 が作るミトコンプールがある（2）。

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References

  1. Abu-Elheiga 2001a. Science, 291, 2613-2616.
  2. Abu-Elheiga 2005a. Mutant mice lacking acetyl-CoA carboxylase 1 are embryonically lethal. PNAS, 102, 12011-12016.
  3. Chaves et al. 2013a (Review). The metabolic effects of growth hormone in adipose tissue. Endocrine 44, 293-302.
  4. "ACAC mechanism" by Original uploader was BorisTM at en.wikipedia - Transferred from en.wikipedia; transfer was stated to be made by User:xvazquez.. Licensed under Public Domain via Wikimedia Commons.
  5. Volpe and Vagelos 1976a (Review). Mechanism and regulation of biosynthesis of saturated fatty acids. Physiol. Rev. 46, 339-417.
  6. Berg et al. Biochemistry: 使っているのは 6 版ですが 7 版を紹介しています。