10-30-2016 updated

> アルツハイマー病（AD）患者の脳には，約 40 残基のペプチドである amyloid beta (Aβ) が蓄積する（1）。

> これは AD の原因としてもっとも有力であるが，蓄積機構などはあまりわかっていない（1）。

> Aβ の蓄積量と認知症の程度にも，相関がない/あるの両方の報告があり，まだまだ未知の部分が多い（1）。

APP がアルツハイマー病の原因であることの最も有力な証拠は，この遺伝子の変異でADが生じやすいことである（1）。しかし，Aβ の蓄積が具体的にどのように AD の症状を生み出すのかについては未だ不明な点が多い。

> AD と関連した 32 の変異がみつかっており，多くが Aβ42 を生じやすい位置に入っている。

> APPは 21 番染色体に乗っており，ダウン症で AD 発症率が高い一因とも考えられている（1）。

> APP 遺伝子のコピー数が増えるような変異は，AD の早期発症を引き起こす（4）。

> Aβ 量が減り，AD ではない認知症に対してprotectiveに働く（4）。

図は文献 4 より転載。APP から Aβ が生じる機構の概要は以下の通りである（4）。

1. APP は細胞膜貫通型の糖タンパク質で，プロテアーゼによる分解を受ける。
2. 分解は α 経路と β 経路に分けられ，β 経路が amyloid β を生み出す経路である。
3. β経路では，β-セクレターゼによって APP が切られ，C 末端側の 99 アミノ酸から成る断片（C99）が膜に残る。
4. C99 は γ-セクレターゼによって 38 - 43 アミノ酸のペプチドになり，N 末端側の Aβ が細胞外へ分泌される。
5. 残りの部分は AICD（APP intracellular C-terminal domain）と呼ばれ，核へ移行して neprilysin の転写を促進。
6. 通常，γ-secretase は40アミノ酸から成る Aβ40 を生み出すが，同時に毒性の高い Aβ42 も作る。

> 前頭葉 PFC，頭頂葉，後部帯状回から楔前部の皮質に多く蓄積し，小脳 cerebellum 皮質には少ない（5）。

> 成分 (1):  Aβ, glycosaminoglycan, serum amyloid P component, apolipoprotein E, collagen etc.

> Cu, Zn, Feなどの金属が1 mMの高濃度で含まれる（1）。

> 逆に，金属イオンの多い場所でプラークができやすいという報告もある（1）。

> Amyloid plaqueの形成には，nucleation, growth, stationaryの3つのphaseがある（1）。

: 律速段階は，プラークの核ができる nucleation だが，金属イオンは核の形成を助ける作用がある。

> Senile, diffuse, cerebrovascular の3種類がある（1）。

: Diffuse plaque は直径20 µm以下で，プラーク形成の初期段階にあると考えられる。

: Senile plaque は直径50 - 200 µmで，神経突起の周辺を取囲むように存在する。

> AD model である Tg2576 mice では，Aβ 蓄積よりも早く神経の減少などの症状が現れる（4）。

従来は，Aβ は細胞外に蓄積すると考えられてきたが，細胞内にも蓄積することが明らかになっている（4）。細胞外にの Aβ 蓄積の影響も無視できないが，可溶性 Aβ と細胞内 Aβ の方が AD の原因として疑わしいというのが最近の傾向である（4）。

APP は Aβ 産生以外に本来の機能をもっているが，本来の機能はそれほど詳しくわかっているわけではない。多くの場合，分解されてそれぞれの断片が機能することも，このタンパク質の役割を複雑にしている要因である（7）。

> 分解前は受容体で，G-protein を介したシグナル伝達を仲介する（7）。

: ヘパリン，ラミニンなど細胞外分子と結合する。細胞接着に機能しているかもしれない。

> 過剰発現およびノックアウトにより，シナプス可塑性，記憶 memory などに重要であることがわかっている。

: APP KO mice show deficits in structure and function in neuromuscular synapses (4).

: APP transgenic mice は，シナプス可塑性や記憶力が上昇する（4）。

> APP は cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) の過剰活性化を阻害し，Tau の過剰リン酸化を抑制する（4）。

> 海馬 hippocampus の細胞培養液に，5 µM Aβ_1-42 を加えると細胞死が誘導される（3R）。

: 2.5 µM では，8時間後にも細胞死はみられなかった。

: β-ヒドロキシ酢酸を 4 mM 程度培地に加えることで，細胞死が抑制される。

> Neuroblastoma cell に15 µM Aβ_1-42 を加えると，24 hで32%しか生細胞が残らなかった（6R）。

: LPBNAH という抗酸化物質で生存率が上がったため，この毒性は活性酸素によると思われる。

> Aβ による活性酸素毒性は，ミトコンドリアが起源と考えられている（6D）。

: ミトコンドリアのない細胞には，Aβ は毒性を示さない。

1. Tiiman 2013a (Review). The missing link in the amyloid cascade of Alzheimer’s diseare - metal ions Neurochem Int 62, 367-378.
2. Gotz 2008a (Review). Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dimentia. Nat Rev Neurosci 9, 532-544.
3. Kashiwaya 2000a. D-β-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer's and Parkinson's disease. PNAS 97, 5440-5444.
4. Dong et al. 2012a (Review). Advances in the pathogenesis of Alzheimer's disease: a re-evaluation of amyloid cascade hypothesis. Transl Neurodegener 1, 18.
5. Pittsburgh Compound-B(PIB)を用いたPETによるアルツハイマー型認知症研究. Link.
6. Poeggeler et al. 2005a. Mitochondrial medicine: neuroprotection and life extension by the new amphiphilic nitrone LPBNAH1 acting as a highly potent antioxidant agent. J Neurochem 95, 962-973.
7. アミロイド β 前駆体タンパク質. PDBj 今月の分子. Link.