2018/12/05 Last update

このページは Foxo @本家UBサイト に恒久的に移転しました。このページもネット上に残っていますが、最新の情報はリンク先を参照して下さい。

1. 概要: Foxoとは
2. リン酸化による制御
3. アセチル化による制御
4. 標的遺伝子
5. 寿命との関係（別ページ）
6. 分子系統

> Forkhead domainをもつ転写因子の一群（2I）。

> Forkhead familyはQまでの17のサブファミリーから成り，Aに対してB, C, D, ...の順に相同性が高い（1）。

> ヒト遺伝子はFOXOのように全て大文字で，マウスはFoxoのように，他の生物はFoxOのように表す（1）。

> 哺乳類にはFoxo1, Foxo3a, Foxo4, Foxo6の4種類がある（1,9）。

: Foxo1 = FKHR (Forkhead in human rhabdomisarcoma), Foxo3a = FKHR-L1, Foxo4 = AFX.

: 哺乳類のFOXO3aが，C. elegans DAF-16 およびDrosophilaのdFOXOに相当する（7I）。

: Foxo6 は Akt によるリン酸化サイトを欠き，特殊な細胞内局在を示す（11）。

> マウス Foxo1, 3a, 4 の mRNA の分布はノーザンブロットで調べられている（13）。

: ほぼ全ての組織で検出され，肝臓で発現が低く，白色脂肪組織で高めなどの共通点がある。

: この論文では，Foxo結合配列がTTGTTTACという配列を共通して持っていることも示されている。

> 横紋筋肉腫 (rhabdomyosarcoma) の原因遺伝子として，Pax3 との融合遺伝子の形で同定。

概要

> Foxo1, 3a, 4はいずれもAkt/PKBによってリン酸化され，転写活性を失う（10I）。

マウスFoxo1

 > マウス肝細胞で，インスリン刺激によってThr24, Ser253, Ser316でリン酸化される（4R）。

: Ser253に変異を入れると，インスリンによるリン酸化が完全に阻害される。

: 他の2残基では，部分的なリン酸化は起こる。Ser253がgatekeeperである。

: インスリン依存的なリン酸化はwortmanninで阻害されるため，PI3K経路を通じたものである。

> マウス肝細胞では，Ser253がリン酸化されることで他の2つの残基がprimingされる（5R）。

> Thr24はインスリン刺激でリン酸化されるが，IGF-I刺激ではリン酸化されない（5R）。

> IGF-I刺激ではFoxo1は核外に出ず，Thr24のリン酸化が局在を制御していると思われる（5R）。

> CBP [cAMP-response element-binding protein (CREB)-binding protein] とSir2による制御がある（8）。

: CBP（アセチル化酵素でもある）によってFoxo1とFoxo4がアセチル化されると転写活性が低下（8I）。

: Sir2はFoxo1を脱アセチル化し，転写活性を回復させる（8I）。細胞のストレス耐性が上がる傾向。

> 酸化ストレスによってもリジン残基がアセチル化され，核へ移行する（12I）。

> 哺乳類ではSIRT1が酵母のSir2に最も近く，FOXOとの関連が詳しく調べられている（12）。

: SIRT1は，酸化ストレス条件下でFOXO3と結合して脱アセチル化する。vitroでもvivoでも。

: 脱アセチル化は，全体にFOXOによってストレス耐性が獲得される方向に作用する。

: 例えばp27の発現が上がって細胞周期が止まり，BIMが下がってアポトーシスが抑制されるなど。

p27 (kip1)

> Foxo4を過剰発現するとp27の発現が増大し，細胞周期が止まる（10R）。MEF，A14などの細胞で実験。

IGFBP-1

> IGF binding protein 1のプロモーター領域にあるinsulin-responsive elementに結合する（13I）。

> 文献3より転載。Foxo6はbranchが長く，他の分子よりも分子進化が早いことがわかる（3）。

1. 三浦直行 2004a (Review). 発生・代謝遺伝子として注目を浴びるフォークヘッド遺伝子. 蛋白質核酸酵素 49, 2558-2570.
2. Biggs et al. 1999a. Proc Natl Acad Sci USA 96, 7421-7426.
3. Wang et al. 2009a. BMC Evol Biol 9, 222.
4. Nakae et al. 1999a. J Biol Chem 274, 15982-15985.
5. Nakae et al. 2000a. Differential regulation of gene expression by insulin and IGF-I receptors correlates with phosphorylation of a single amino acid residue in the forkhead transcription factor FKHR. EMBO J 19, 989-996.
6. Giannakou 2004a. Long-lived Drosophila with over-expressed dFOXO in adult fat body. Science 305, 361.
7. Hwangbo 2004a. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulated insulin signaling in brain and fat body. Nature 429, 562-567.
8. Matsuzaki et al. 2005a. Acetylation of Foxo1 alters its DNA-binding ability and sensitivity to phosphorylation. Proc Natl Acad Sci USA 102, 11278-11283.
9. Lam et al. 2013a (Review). Forkhead box proteins: tuning forks for transcriptional harmony. Nat Rev Cancer 13, 482-495.
10. Medema et al. 2000a. AFX-like transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kip1. Nature 404, 782-787.

11. Accili and Arden 2004a (Review). FoxO as the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation. Cell 117, 421-426.
12. Brunet et al. 2004a. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factor by the SIRT1 deacetylase. Science 303, 2011-2015.
13. Furuyama et al. 2000a. Identification of the different distribution of mRNAs and consensus binding sequences for mouse DAF-16 homologues. Biochem J 349, 629-634.