2018/03/021 Last update

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解糖 glycolysis の最終産物であるピルビン酸 pyruvate から，アセチル CoA を合成する酵素の複合体。ミトコンドリアマトリックス内に局在する（3I）。

触媒する反応は以下の通り。このサイトでは，TCA 回路の 0 段階目の反応としても説明している。

> アセチル CoA はその後 TCA 回路で酸化されるほか，脂肪酸合成などにも使われる。

> ピルビン酸は，ピルビン酸カルボキシラーゼ PC によってオキサロ酢酸としても TCA 回路に入る（補充反応）。

> この反応は好気的条件下で起こり，嫌気的条件下ではピルビン酸は LDH によって乳酸 lactate になる。

> 通常の酸素濃度にある脊椎動物の細胞では，ATP の 95% 以上が好気呼吸で産生される（4D）。

: グルコースの大部分が水と二酸化炭素になり，乳酸になるのは 4% 程度。

> ピルビン酸からアセチル CoA への反応は，3 つの酵素と 5 つの補酵素 coenzyme が必要な複雑な反応（5）。

: 3 つの酵素は PDH complex に含まれる。

: 5 つの補酵素とは thiamine pyrophosphate, lipoic acid, FAD, CoA, NAD⁺ である。

ピルビン酸からの acetyl CoA 合成は 不可逆 であり，代謝の非常に重要な分岐点である（5）。たとえば，以下のことが言える。

• 脂肪酸合成の経路は acetyl CoA から分岐し，分解された脂肪は acetyl CoA になる。これは，たとえば脂質からグルコースを合成できないことを意味する。
• いったんこの反応が起こったら，グルコースは酸化されるか脂質になるかという運命しかない。
• 細胞が低酸素状態にない，と言い切るのと同じである。

この重要な判断を下すために，PDH の活性は多くの経路によって厳密に制御されている（5）。

ミトコンドリア中のアセチル CoA/CoA 比，NADH/NAD⁺ 比が上がると，PDHキナーゼ（PDK）が活性化される（1I, 3I）。PDK は PDH complex をリン酸化して不活性化する（1I）。

• End product であるアセチル CoA によって PDH が不活性化される negative feedback である。
• アセチル CoA が増えることで TCA 回路が回ると，のちに酸化的リン酸化に使われる NADH が生み出される。PDH は NADH によっても不活性化される (allosteric regulation) ため，ここにも negative feedback が効いていると考えてよい。

> インスリンは PDH phosphatase (PDP) を活性化する。PDP は PDH を脱リン酸化し活性化する（3I）。

> Ca²⁺ は PDP を活性化し，PDH を活性化させる（5）。

: 肝臓では，エピネフリンシグナルが Ca²⁺ シグナルを活性化させる。

> Acetyl CoA 自身が PDH (E2 component) を阻害する（5）。

: 細胞で脂肪酸の分解が起こっているというシグナルである。

> NADH が PDH (E3 component) を阻害する（5）。

: TCA 回路がよく回っており，エネルギーが十分というシグナル。

> ADP とピルビン酸は，PDH kinase を不活性化することで PDH を活性化する（5）。

: これはエネルギー不足のシグナル。

補酵素 thiamine diphosphate (ThDP) は thiamine (ビタミンB1) から合成される。ビタミン B1 不足による脚気 beriberi では，PDH の活性が低下している（5）。同様に，水銀 mercury や亜ヒ酸 arsenite も PDH を阻害する。

これらの毒物の作用は，グルコースを主要なエネルギー源とする神経系にまず現れる。水俣病のネコなど。他の組織では，グルコース以外の物質，とくに脂質をエネルギー産生に利用できるため，神経系よりも悪影響が遅く出る（5）。

MRI (MRS) により，ピルビン酸が代謝される様子を in vivo で測定することが可能である。13C で標識したピルビン酸をラットに注射し，心臓における代謝を調べた論文がある（3R）。

13C を含む代謝産物は，下図Aのように異なる周波数のピークとして観察される。そのタイムコースをとると可視化，定量するとそれぞれ B, C のようになる。最初の大きなピルビン酸のピークが注射を示し，他の物質に代謝されていく様子をみることができる。

最終的にはTCA回路で二酸化炭素になり，炭化水素イオン bicarbonate として検出されるようになる。この論文では，絶食 fasting または streptzotocin 誘導した糖尿病のラットでは，ピルビン酸由来の HCO₃^- が減少することなどが明らかにされている。

つまり，飢餓または糖尿病の状態では，心臓はピルビン酸でなく他の栄養素（脂肪酸，ケトン体）を主要なエネルギー源にしていることが示唆される。糖尿病モデルでは，血糖値 blood glucose level が高いほど，ピルビン酸の代謝が低いという負の相関が示されている。

> ラット脳 brain で，神経 neuron の PDH を介した代謝 flux は，1 µmol/min/g 程度である（2R）。

: 1分間に，約 1 µmol の基質から脱水素を行っているということ。

1. Jucker et al. 1997a. 13C and 31P NME studies on the effect of increased plasma free fatty acids on intramusclular glucose metabolism in the awake rat. J Biol Chem 272, 10464-10473.
2. Jiang et al. 2009a. Recurrent antecedent hypoglycemia alters neuronal oxidative metabolism in vivo. Diabetes 58, 1266-1274.
3. Schroeder et al. 2008a. In vivo assessment of pyruvate dehydrogenase flux in the heart using hyperpolarized carbon-13 magnetic resonance. PNAS 105, 12051-12056.
4. Lardon et al. 2005a. 1H-NMR study of the metabolome of an exceptionally anoxia tolerant vertebrate, the crucian carp (Carassius carassius). Metabolomics 9, 311-323.
5. Berg et al. Biochemistry: 使っているのは 6 版ですが 7 版を紹介しています。