電位依存性ナトリウムチャネルのブロッカー

5-19-2014 updated

  1. 概要
  2. 一覧

概要


VGSC には，ヒトでは少なくとも 9 個のアイソフォームがあり，中枢神経や感覚神経など，体の各部分に分布している。VGSC が正しい電位に応じて開口することは，正常な神経伝達に極めて重要である。

 

たとえば，VGSC の電位依存性がおかしくなると異常な発火が起こり（3），感覚神経でこれが起こると神経痛 neuropathic pain の原因となり，中枢神経で起こると幻覚 hallucination や認知能力の低下の原因となる。

 

このような場合，VGSC blocker は VGSC の活動を抑えるための薬品として有用であるが，チャネルに対する特異性が大きな問題となる。

 

 

> 多くのブロッカーは，ドメイン4に結合する（1）。

> 不整脈 antiarrhythmics の治療に使われる局所麻酔と，抗てんかん薬に分けられる（1）。

 

> VGSC との親和性から，use-dependent, state-dependent に分類される（3）。

: Use-dependent は，発火が続くと VGSC との親和性が増大する薬品である。

: State-dependent は，resting, activated, inactivated のいずれかの状態の VGSC に結合する。

一覧


  1. プロカリン Procarine
  2. リドカイン Lidocaine (lignocaine)
  3. フェニトイン Phenytoin
  4. ラモトリギン Lamotrigine
  5. エチドカイン Etidocaine
  6. カルバマゼピン Carbamazepine
  7. トピラマート Topiramate
  8. ピルジカイニド Pilsicainide
  9. A-803467
  10. アンブロキソール Ambroxol
  1. ベンザゼピノン Benzazepinone
  2. CDA54
  3. Furan piperazine
  4. ラコサミド Lacosamide
  5. M58373
  6. PPPA
  7. Ralfinamide (NW-1029)
  8. 4-arylimidazole carbamate
  9. µO-conotoxin (MrVIB)
  10. BTX-B (batrachotoxinin A 20-α benzoate)

Cocaine コカイン

Ropivacaine（motorよりもsensoryに選択性が高い，Clare 2000aR）
Propafenone
Cibenzoline
Moracizine
Pirmenol
GW356194, lamotrigine analog.
4030W92, GW286103
Tocainide
Mexiletine
RS100642, RS-132943
Rufinamide
GW273293（ヒトtype II VGSCに対してlamotrigineの10倍有効，Clare 2000aR）
Co-102862
NW-1015
RWJ-37947
Sipatrigine, 202W92, BIIR-561, BIII-890, NS-7. Stroke treatment.
Tetrodotoxin (pufferfish toxin)
Batrachotoxin (poison dart frog toxin)
Flecainide (不整脈の薬。Clare 2000a)
Quinidine (不整脈の薬。Clare 2000a) 

プロカイン Procaine


> コカインの代用薬として1905年に発見されたが，vivoでは不安定（1）。

: 1936年，心臓手術の際に局所的に投与すると不整脈を防ぐことがわかった。

: VGSC をブロックすることがわかったのは1959年。

 

 

リドカイン Lidocaine


-> Lidocaine の詳細へ

 

イギリス英語ではリグノカイン lignocaine。Resting, inactivated の両方の状態の VGSC に結合する。

 

> Inactivated state VGSC に結合し，その状態を安定化する（1）。

: 長期脱分極または発火が繰り返されているときに阻害が起こり，通常の神経活動への影響が少ない。

: 不整脈の薬。てんかんにも効果がある（4I）。

 

> Voltage-dependent, state-dependent の両方の阻害様式を示す（3）。

: Resting よりも inactivated VGSC に高い親和性を示す。

: 脂溶性が高いため，神経，消化系，心筋の VGSC に結合し，副作用が出やすい。

: 構造の似た analog として，mexiletine が知られている。

 

フェニトイン Phenytoin


> Inactive state VGSCに結合し，その状態を安定化する（1）。

: 長期脱分極または発火が繰り返されているときに阻害が起こり，通常の神経活動への影響が少ない。

: けいれん，てんかんの治療薬。

 

> 当初は睡眠薬 hypnotic として合成された（1）。

> Phenobarbital alalog で，電気ショックによる痙攣を抑制する（1）。

: Phenytoin, phenobarbital は患者の葉酸 folate 量を減らしてしまうことから，lamotrigine が開発。

 

> 糖尿病性の神経痛や三叉神経通に有効であるが，副作用も多いと書かれている（3）。

: 副作用として発疹，歯肉の肥大，眼振，奇形発生などが挙げられている。

ラモトリギン Lamotrigine


> Inactive state VGSCに結合し，その状態を安定化する（1）。

: 長期脱分極または発火が繰り返されているときに阻害が起こり，通常の神経活動への影響が少ない。

: けいれん，てんかん epilepsy の治療薬。双極性障害 bipolar depressionにも有効。

 

> Ca2+ channel (1), NMDA receptor (3) にも作用するので，特異性は低い。

 

> 動物モデルでは，炎症，神経痛，虚血，鬱病，パーキンソン病 Parkinson's disease などに有効（1）。

 

エチドカイン Etidocaine


局所麻酔薬。作用時間は長い。運動神経遮断作用が強いが、知覚神経の回復が早いので、疼痛治療には向かない（Wiki）。

 

Etidocaine を使って，ラット VGSC の機能を詳しく調べた先駆的な論文がある（3）。エチドカインのページで詳しく解説している。


カルバマゼピン Carbamazepine


> Inactive state VGSC に結合，てんかんの治療薬として使われる（1）。

 

> 三叉神経痛 trigeminal neuralgia の治療薬として，1970年に承認された（3）。

: ミクロソームの酵素を誘導するため，他の薬の作用にも影響するかもしれない。

トピラマート Topiramate


> 作用の範囲が広いのが特徴の抗てんかん薬（3）。

: VGSC のほか，電位依存性L型カルシウムチャネルや AMPA 受容体を抑制する。

: GABAA受容体の機能を増強する作用もある。

ピルジカイニド Pilsicainide


製品名は，アリスリズム，サンリズム，ピルジニク，リズムコート，タツピルジンなど。

 

> 電位依存性Naチャネルとの結合解離の速度が遅く，抑制作用が I 群の中で一番強い（2）。

> Kチャネルに作用しないので，QTには影響を及ぼさない。上室性・心室性不整脈に有効である（2）。

 

 

A-803467


> Nav1.8 に特異性の高いブロッカーで，電位依存的なブロックを示す（3）。

: Resting よりも inactivated state に親和性が高い。

: 全身投与により spinal neuron の自発および刺激による発火が抑制される。

アンブロキソール Ambroxol


> Nav1.8 に対する選択性が高く，blocking activity は lodocaine, benzocaine よりも高い（3）。

ベンザゼピノン Benzazepinone


> Merck が開発した Nav1.7 に選択性の高いブロッカー（3）。しかしNav1.8, Nav1.5 にも結合。

> ラットに食べさせると，神経の発火を抑制する（3）。

CDC54


> Resting よりも Inactivated VGSC に親和性が高いブロッカーである（3）。

: Nav1.7, Nav1.8 に選択的に作用する。神経痛の緩和作用が報告されている。

: 脳 brain には届きにくく，中枢神経系への副作用は弱い。

Furan piperazine


> Rat sensory neuron で，TTX-resistant current をブロックする（3）。

: Nav1.8 をブロックするという報告もある。

: 類縁体には，Nav1.2, Nav1.5 をブロックするものもある。

ラコサミド Lacosamide


> Inactivated, resting 状態の VGSC を区別でき，slow inactivated state に結合する（3）。

: Nav1.3, Nav1.7, Nav1.8 を選択的にブロックし，carbamazepine, lidocaine よりも効果が高い。

M58373


> VGSC の neurotoxin binding site 2 に結合する（3）。

PPPA


2-[4-(4-Chloro-2-fluorophenoxy) phenyl]-pyrimidine-4-carboxamide の略。

 

> Broad spectrum, state-dependent Na channel broker (3).

: 1000 times potent, 2000-fold faster binding kinetics than carbamazepine and lamotorigine.

Ralfinamide (NW-1029)


> TTX-sensitive channel よりも，TTX-resistant channel に親和性が高い（3）。

: Nav1.3, Nav1.8, Nav1.9 に選択性がある。NMDA受容体にも結合する。

4-arylimidazole carbamate


> Binds to site 2 of sodium channel (3).

: Carrageenan による神経痛に効果があることが報告されている。

µO-conotoxin (MrVIB)


> 31アミノ酸から成る marine cone stail 由来のペプチドで，Nav1.8 に親和性が高い（3）。

: 他の VGSC よりは，少なくとも10倍 Nav1.8 に親和性が高い。

BTX-B


BTX-B の詳細へ

 

> 電位依存性ナトリウムチャネル VGSC のサイト2に結合し，解離定数は 82 nM である（5）。

: サソリ毒と共存すると，非特異的結合は変わらずに結合量が16倍になる。

References

  1. Clare et al. 2000a (Review). Voltage-gated sodium channel as therapeutic targets. Drug Discov Today 5, 506-520.
  2. 不整脈治療.com http://fusei.nkdesk.com
  3. Shah et al. 2010a (Review). Voltage gated sodium channel blockers: potential treatment for neuropathic pain. CRIPS 11, 11-15.
  4. Baptiste et al. 2010a. Comparison of the antiepileptic properties of transmeningeally delivered muscimol, lidocaine, midazolam, pentobarbital and GABA, in rats. Neurosci Lett 469, 421-424.

  5. Lingamaneni and Hemmings 2003a. Differential interaction of anaesthetics and antiepileptic drugs with neuronal Na+ channels, Ca2+ channels, and GABAA receptors. Br J Anaesth 90, 199-211.